Il film torna nella mente dell'adolescente Riley proprio quando il quartier generale viene improvvisamente demolito per far posto a qualcosa di completamente inaspettato: nuove Emozioni! Gioia, Tristezza, Rabbia, Paura e Disgusto, che a detta di tutti gestiscono da tempo un'attività di successo, non sanno come comportarsi quando arriva Ansia. E sembra che non sia sola.

Julio Cesar ha quasi quarant’anni e vive ancora con sua madre, una donna colombiana dalla personalità trascinante. I due condividono praticamente tutto: una casetta sul fiume piena di ricordi, i pochi soldi guadagnati lavorando per uno spacciatore della zona, la passione per le serate di salsa e merengue. Un’esistenza ai margini vissuta con amore, al tempo stesso simbiotica e opprimente, il cui equilibro precario rischia di andare in crisi con l’arrivo di Ines, giovane ragazza colombiana reduce dal suo primo viaggio come “mula” della cocaina. Tra desiderio e gelosia la situazione precipita rapidamente, al punto che Julio si troverà a compiere un gesto estremo, in un viaggio doloroso che lo porterà per la prima volta nella sua terra di origine.

La vita di Wade Wilson, che ha ormai smesso di fare il mercenario in costume, non ha preso una bella piega. Negli ultimi anni la sua compagna l'ha lasciato e ora sta frequentando un altro uomo; al lavoro, come venditore di auto al fianco di Peter, gli affari arrancano; il colloquio per entrare negli Avengers è andato malissimo. Ciò nonostante Wade ha ancora i suoi amici intorno e, quando la TVA lo rapisce e gli comunica che la sua linea temporale sta per essere cancellata, ecco che Wade torna a mettere i panni di Deadpool e si lancia in una assurda impresa, per cui ha assolutamente bisogno di collaborare con una variante di Wolverine. Dopo diversi tentativi abortiti, trova un Logan depresso dai molti fallimenti e lo porta con sé per fermare la TVA, che però li esilia entrambi nel "vuoto", un'apocalittica dimensione dominata da Alioth (una grande tempesta dal volto di lupo) e da Cassandra Nova, la folle e potentissima gemella di Charles Xavier.